好医代｜加快建立我国药品zhuanli期补偿制度

创新药研发具有高投入、高风险，长周期的特点。有两个事实必须正视，第一，创新药研发高风险，突破性创新的成功率很低。第二，若想有持续的创新药研发，必须有持续的获利预期，才能有持续的研发投入。2014年，塔夫茨大学药物研发研究中心(Tuffs CSDD)发布最新研究结果：每个上市药物的平均研发支出为13.95亿美元。欧盟委员会发布的2017年全球产业研发投入排名报告显示，2005～2014年入选全球2500强的制药和生物技术企业的平均研发投入强度一直维持在10-15%左右，而我国入选企业的平均研发投入强度低于3%水平。

制药产业的研发投入强度很大程度上受研发投入回报预期影响，而研发投入回报预期又是由创新药上市后的市场垄断时间和市场需求决定的。延长zhuanli期就是延长创新药的市场垄断时间，从而提高企业获利预期，促进企业持续不断的研发投入，持续鼓励药物创新。

在21世纪初期，欧州制药工业协会的一项研究结论是，Hatch-Waxman法案已经使欧洲完全失去了在药品创新领域的传统领导地位，实现创新药研发基地从欧洲向美国的战略转移，美国制药产业处于国际领先水平。至今，美国仍是半数以上创新药的首选上市地点。日本在1987年引入zhuanli期补偿制度后，强化药品zhuanli保护，制药产业逐步实现由“仿”到“创”的战略转移。

当前，创新药已经界定为“全球新”，即“我国境内外均未上市的创新药”。创新药通常受到基本zhuanli和外围zhuanli的重重保护。以往，由于创新药知识产权保护力度大、审评效率高等原因，美国、欧盟、日本等往往成为创新药上市的首选地点。我国进行的审评审批改革已经基本解决药品审评积压，审评审批效率大大提高，加之我国的人口众多，尚未满足治疗需求的创新药研发潜力巨大，如果对新药给予适当的药品zhuanli期补偿，可以大大提高我国作为创新药上市首选地点的吸引力，促进创新药尽早进入我国市场，满足我国广大人民群众尚未满足的治疗需求，造福百姓。

药品zhuanli期补偿期受到多重限制，一般情况下，补偿期不超过5年，且批准上市后药品有效zhuanli期有上限限制，通常为14年，也就是说药品zhuanli期延长的时限是临床试验和审评审批合理占用的时间，而不包括不合理的延误，如因为未尽责而延误的时限。这种限制促使申请人在提交申请和补充资料的过程中更加认真，严谨，尽量符合审评要求，从而提高申报资料的质量，减少因申请人未尽责造成的审评延误，审评机构也会严格审评时限，提高审评审批效率。

1984年，美国通过Hatch-Waxman 法案，其建立了创仿平衡机制，其中鼓励创新的主要制度设计就是药品zhuanli期延长制度（PTE），即用延长一段zhuanli期的方式补偿在临床试验和药品上市审评（NDA）阶段占用的时间。据美国学者的一项研究统计，1984-2006 年间，创新药的平均有效zhuanli期由9年补偿至11．5 年，zhuanli期补偿5年(最长补偿期)的创新药占全部补偿申请的9%，补偿3年以上的占34%，极大弥补了创新药持有人因审批而占有的zhuanli有效期。

20世纪60年代，日本本土企业快速发展，经过技术引进、吸收模仿阶段，积累了一定仿制研发经验。为了鼓励创新药研发，1987 年日本对《zhuanli法》进行修订，建立药品zhuanli期限延长制度，用于补偿因获得上市审评而无法实施zhuanli的时间。日本的zhuanli期延长制度借鉴美国的相关规定，并在此后的实践中不断发展和完善。日本的zhuanli期延长制度鼓励创新药和改良型新药研发，使日本本土企业在zhuanli期延长制度中获益，日本东京大学的一项研究显示，在日本近年来的21个重磅炸弹药品中，跨国制药公司的产品仅有6个，15个均为日本本土企业生产的药品，这15个重磅炸弹药品在zhuanli期延长中获益，从初始获批上市到仿制药上市的独占期分别为11年到21年不等。

欧盟1992年发布EC法规1768/1992《补充保护证书法案》,为药品提供补充保护证书（SPCs），即对符合要求的药品zhuanli给予一定的zhuanli延长期。2009年5月6日颁布了法规（EC）469/2009，对SPC法案进行修订。为了延长每个欧盟成员国药品zhuanli的独占期，需要分别向单个成员国提交zhuanli期延长申请。

2017年2月，加拿大与欧盟签订《全面经济与贸易协议》（CETA），为满足该协议要求，加拿大于9月1日发布《zhuanli法补充保护证书法规》，为了因临床试验和上市审评占用的时间提供额外zhuanli期补偿性保护，同时制定《zhuanli法》修正案为CSP的管理和发布建立监管框架。与其他国家不同，加拿大的CSP制度是由加拿大卫生部受理、批准和颁发证书的。

药品zhuanli期补偿本身没有针对国外企业的倾向性，药品zhuanli是否符合补偿条件，取决于药品在境内批准上市的情况，有效zhuanli情况，zhuanli期延长规则。从不同国家看，zhuanli延长规则各有不同，以美欧为代表通过zhuanli补偿制度鼓励突破性创新药研发，而日本在zhuanli延长规则上作出适度调整，既鼓励突破性创新药研发，也鼓励改良型创新药研发，本土企业创新能力和盈利能力得到大幅提升，值得借鉴。

药品zhuanli期补偿并非补偿由于审评审批效率低下而延误的zhuanli期，而是对药品因需要获得审评上市而有效zhuanli期减损的正常补偿。因为药品是特殊商品，药品上市必须经过严格的试验和审批，该过程是必然的、不可缺少的过程，占用一部分有效zhuanli期，从国际经验看，这一过程正常占用的时间大约是5年左右，即所谓的有效zhuanli期的减损，因此给予适度补偿，一般情况下，补偿期最长不超过5年，也是基于这样的考虑。

药品zhuanli期延长后必然导致仿制药上市的延迟。需要注意的是药品zhuanli期补偿制度不是一个单一制度，这一制度与zhuanli链接和首仿独占制度、强制许可制度、数据保护制度共同作用，才能实现创仿平衡的目的。药品zhuanli期延长的最终目的是通过鼓励持续不断的创新药研发，满足尚未满足的治疗需求，使本国人民免受严重威胁健康疾病的困扰，因为，对于无有效治疗手段的疾病来再说，无药是患者面临的最大风险。在这种情况下，zhuanli期延长制度可以鼓励突破性或改良型创新药研发，减少低水平重复的仿制，在zhuanli期和zhuanli延长期内，仿制药申请人还可以通过zhuanli挑战、强制许可或签署zhuanli和解协议等方式，加快仿制药上市，实现创仿的动态平衡。

纳入补偿范围的产品和zhuanli类型具有鼓励创新的导向作用，各国的zhuanli期补偿范围不同，创新导向性也不同。从鼓励药品创新的角度，美国和欧盟、加拿大等更鼓励突破性创新，而日本则既鼓励突破性创新，也鼓励改良型创新。

zhuanli补偿的产品范围原则上适用于所有因为必须经过研究或审评而占用有效zhuanli期的产品，包括化学药品、生物制品、中药等等。补偿的zhuanli范围主要是基本zhuanli，包括产品zhuanli和用途zhuanli，其中产品zhuanli是指活性成分zhuanli，包括单一成分或复方成分，活性成分的酯或盐。可延长的用途zhuanli仅限于与已批准上市药品的用途一致的用途。

基本zhuanli是独立的、不依附于其他zhuanli的最原始的zhuanli，对于是否补偿从属zhuanli和改进zhuanli的期限，各国的制度设计不尽相同，主要差异设计在于制剂zhuanli和工艺zhuanli是否纳入补偿范围，美国、欧盟、加拿大等规定制剂zhuanli和工艺zhuanli不在补偿范围，但工艺定产品zhuanli例外，也可以予以补偿。日本则把活性成分的工艺zhuanli和制剂zhuanli也纳入可以申请补偿的zhuanli范围。欧盟还规定对于儿科适应症药品可以在延长zhuanli期的同时获得额外增加6个月的补偿。

授予zhuanli延长期的条件一般应包括三个基本条件：产品在上市或销售使用前已通过监管机构的审评；该产品首次被批准上市或销售使用；申请提交前zhuanli未到期。

授予zhuanli的其他条件，不同的国家有不同的要求，美国要求，申请补偿zhuanli期的zhuanli必须是橘皮书中已经登记的zhuanli。美国、欧盟和加拿大规定每个获得上市许可的药品的zhuanli期只能延长一次。日本对药品活性成分和用途zhuanli同时考量，对于同一活性成分药品基于不同的上市许可的不同zhuanli分别批准zhuanli期补偿，即可以多次补偿zhuanli期。

zhuanli期补偿的核心是由于药品临床研究和审评审批占用的有效zhuanli期。从国际经验看，有精确计算和推算两种思路，美国属于精确计算模式，而欧盟、日本和加拿大则采用推算计算模式，相对来说，后者操作更为简单，便于实施。

补偿方式的灵活性体现在补偿期的长短界定。补偿期的界定受三个要素限制，第一，单项zhuanli补偿期不超过5年；第二，药品上市后有效zhuanli期的最长时限，美国为14年,欧盟为15年，日本没有规定最长时限。第三，延长时限计算方式，各国标准不同，美国需要考虑的时限计算方法比较复杂，涉及两个关键时间节点，即初始临床试验申请（IND）批准时间，NDA批准时间，以及剔除申请人未尽责时间。欧盟计算方法最为简明，涉及两个关键时间节点，即zhuanli申请提交时间和上市许可批准时间。日本的zhuanli延长期界定涉及三个关键时间节点，即相关zhuanli注册之日、临床研究开始之日、药品获得上市批准之日。由于临床试验可能在境内或境外进行，临床试验开始时间界定相对复杂，因此，相比之下，欧盟的计算方式更为简洁明了，不需要药品审评机构对延长期计算进行复杂的确认。

通常情况下，zhuanli期补偿是zhuanli授权的延伸，其主管机关为zhuanli行政机关，在美国为zhuanli与商标局（PTO），在日本为经济产业省特许厅（JPO，相当于zhuanli局），在欧盟为各国zhuanli管理部门。加拿大的《补充保护证书法规》规定，zhuanli期补偿由加拿大卫生部负责管理，审查补偿期间可与zhuanli管理部门进行沟通。在某种意义上，加拿大的zhuanli期补偿更像是通过行政独占期形式实现zhuanli期补偿目标，是一种不同于其他国家的zhuanli补偿期设计。

关于申请zhuanli期补偿的时限，各国普遍规定申请补偿必须在药品获得上市许可后的一段时间内提出申请，过期未提交丧失延长zhuanli期资格。美国规定zhuanli权人或其代理人应在FDA批准上市或使用后的60天内提交zhuanli延长申请。欧盟规定在首次批准该药品上市之日起的6个月内提交zhuanli期补偿申请，如果药品在授予基本zhuanli之前上市，则应在授予基本zhuanli之日起6个月内提出SPC申请。日本规定在获得上市许可后3个月内，或zhuanli授权后3个月内提出zhuanli期补偿申请。

关于补偿期审查的部门职责与分工，zhuanli行政部门主管zhuanli审查工作，药品监管部门是药品审评审批部门，两者职责划分与分工合作是补偿期审查的重点。通常情况下，精确计算情况下，涉及到药品监管部门进行临床试验批准日或开始日，审评期、申请人延误期确认。而推算计算模式下，zhuanli申请日或zhuanli公开日、批准上市日是无争议事件节点，通常情况下，zhuanli审查部门即可直接审查确定zhuanli期限。在欧盟、日本等，zhuanli期补偿审查相对简化，不涉及或很少涉及药品监管机构的补偿期确认，审查时间相对较短。

从zhuanli补偿期的功能实质看，zhuanli期延长就是让原研药zhuanli被占用的时间得到一段市场独占期的补偿。从这个意义上说，由zhuanli审查部门审查批准zhuanli期延长，还是由药品监管部门来审查确定补充保护性独占期，均可以达到相同的效果。在单纯由药品监管部门确定zhuanli补偿期限的情况下，补偿期内zhuanli挑战无法实施，会给仿制药zhuanli挑战构成障碍。

为体现zhuanli期补偿的公平公正性，在申请、审查、批准和公布zhuanli补偿期间，可能存在不同利益相关方的异议，应建立异议程序，包括异议书面申请、异议沟通、非正式会议、正式会议、公开听证会等方式解决相关争议。

从美国和日本的补偿申请和决定过程看，均有申请公开和决定公开程序。由于美国采取精确计算方式，补偿期异议程序相对复杂，异议期限也很长，涉及向卫生部部长申诉、部长决定、通知PTO局长，如果局长认为zhuanli符合延长的条件，则应在规定期限内，向申请人颁发加盖印章的zhuanli期延长的延期证书。

从欧盟和加拿大的补偿期计算方式看，异议较少，但也应建立异议程序解决争议。

我国纳入zhuanli补偿试点的产品应以化学药品为主，以化学药品作为突破口，试点结束后扩展到全部产品范围。纳入补偿的zhuanli范围为产品zhuanli和用途zhuanli，其中产品zhuanli是指活性成分zhuanli，包括单一成分或复方成分，活性成分的酯或盐。可延长的用途zhuanli仅限于与已批准上市药品的用途一致的用途。试点期间暂时不考虑制剂zhuanli和工艺zhuanli的补偿问题。

我国应规定符合以下条件的药品zhuanli可以申请补偿：（1）产品在上市或销售使用前已通过监管机构的审评；（2）该产品首次被批准上市或销售使用；（3）申请提交前zhuanli未到期。（4）必须是已上市药品目录集中已经登记的zhuanli；（5）每个获批上市药品仅能选择一项zhuanli申请补偿，且每个产品的zhuanli补偿仅有一次。

建议我国的zhuanli补偿期=药品获批上市日-zhuanli申请日-5年，规定单项zhuanli补偿期上限不得超过5年，剩余有效zhuanli期不得超过14年。由于获批上市日和zhuanli申请日是确定的时限，不容易产生争议，且不涉及监管机构对延长期限的核实，减少工作职能交叉，可以提高zhuanli补偿审查效率。zhuanli补偿期也适用研究豁免侵权（Bolar例外），在zhuanli延长期内审评机构受理审评仿制药申请，以便使zhuanli到期时仿制药及时上市。

在zhuanli补偿期试点期间，应规定申请人向国家知识产权局提交zhuanli补偿申请，以推算性计算方式确定zhuanli补偿期限，减少药品监管部门的补偿期确认时间，提高zhuanli补偿审查效率。国家知识产权局在受理和批准时应予以公示，并颁发zhuanli期补偿证书。zhuanli期得到补偿的药品上市许可持有人应在已上市目录集中补充登记相关zhuanli延长信息。药品zhuanli补偿期内，改良型新药或仿制药提出上市申请也适用于zhuanli链接程序。

虽然上述建议的zhuanli期补偿计算方式争议较少，但可能存在zhuanli期是否应该补偿，申请zhuanli补偿的zhuanli是否符合补偿条件的争议，因此，建立zhuanli期补偿异议程序是非常必要的，建议通过正式书面异议申请、公开、非正式会议沟通、公开听证等方式解决异议。

药品zhuanli期补偿制度是一个鼓励创新的制度，从单个药品来看，会延迟原研药的仿制药进入市场，但其鼓励创新，吸引创新药尽快在我国上市的作用十分明显。该制度不是一个孤立的制度，应予zhuanli链接、数据保护、强制许可等制度共同设计，实现鼓励创新与促进仿制的双向平衡。